Η δημόσια διστακτικότητα και παραπληροφόρηση όσον αφορά τα εμβόλια και η εμφάνιση νέων παραλλαγών του ιού, έχουν εμποδίσει τις τιτάνιες προσπάθειες των φορέων δημόσιας υγείας να περιορίσουν την εξάπλωση της COVID-19, επιδιώκοντας την οριστική λήξη της πανδημίας.
Δυστυχώς, το ποσοστό εκείνο του πληθυσμού που αντιτίθεται στον εμβολιασμό, το πιο αποδεδειγμένα αποτελεσματικό μέσο πρόληψης, αποτελούν μία πηγή συνεχούς μετάδοσης του ιού, επιτρέποντάς του να μεταλλάσεται και να προσαρμόζεται στα αυστηρώς ασηπτικά (μικρό)περιβάλλοντα (συνεχής χρήση αντισηπτικού), αφήνοντάς μας εκτεθειμένους στις νεότερες, επιθετικότερες εκδοχές του.
Επομένως, κρίθηκε απαραίτητη η εύρεση κατάλληλων αντιικών θεραπευτικών παραγόντων. Αφενός, θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν σε αυτόν τον πληθυσμό, για να βοηθήσουν στη διατήρηση χαμηλού ιικού φορτίου, προκειμένου να ελαχιστοποιηθεί η μετάδοση και να συμβάλουν στην καταστολή της ανάπτυξης πιο λοιμωδών στελεχών. Παράλληλα, εκατομμύρια άνθρωποι είναι, δυστυχώς, ανοσοκατεσταλμένοι και μπορεί να μην είναι σε θέση να αναπτύξουν μια πλήρως προστατευτική ανοσοαπόκριση μετά τον εμβολιασμό. Υπάρχει, επίσης, μια ολοένα και πιο κρίσιμη ανάγκη για ένα φάρμακο που θα καλύπτει τις αναδυόμενες παραλλαγές του SARS-CoV-2, έναντι των οποίων τα υπάρχοντα εμβόλια μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικά.
Ως τώρα, λίγες είναι εκείνες οι φαρμακευτικές ουσίες που είναι κατάλληλες για τη θεραπεία της νόσου COVID 19 και είναι οι παρακάτω:
- Η ρεμδεσιβίρη (remdesivir) που αναστέλλει τις ιογενείς RNA πολυμεράσες και έχει ευρεία ενεργότητα έναντι ευρέως φάσματος των μελών των φιλοϊών (EBOV, MARV), των κορωνοϊών (SARS-CoV, MERS-CoV) και των παραμυξοϊών (RSV, NiV, Hendra).
- Η φαβιπιραβίρη (favipiravir) που μεταβολίζεται εντός των κυττάρων σε μορφή τριφωσφορικού ριβοσυλίου (favipiravir RTP). Η μορφή αυτή της φαβιπιραβίρης αναστέλλει επιλεκτικά την RNA πολυμεράση που εμπλέκεται στην αντιγραφή του ιού της γρίπης.
Και τα δύο αυτά ευρέως φάσματος αντιιικά φάρμακα έχει αποδειχθεί ότι μειώνουν την εξέλιξη της COVID-19 και των σχετικών κλινικών συμπτωμάτων μαζί με σημαντική μείωση του χρόνου ανάρρωσης.
Φαίνεται πως τα φάρμακα που στοχεύουν συγκεκριμένα το ένζυμο RNA – εξαρτώμενη RNA πολυμεράση (RdRp), παρεμποδίζοντας τη λειτουργία της, αποτελούν μία πολλά υποσχόμενη πρόταση αντιμετώπισης της νόσου. Το ένζυμο, αυτό, κατέχει πρωταρχικό ρόλο στην αντιγραφή του γονιδιώματος του RNA ιού SARS-CoV-2 και είναι οι πιο συντηρημένες πρωτεΐνες που κωδικοποιούνται από τον ιό RNA. Η ανάπτυξη αναστολέων του συγκεκριμένου ενζύμου βασίστηκε στο γεγονός ότι δεν υπάρχουν γνωστά ισοδύναμα ένζυμα στα θηλαστικά και επομένως το RdRp μπορεί να στοχευτεί με υψηλό βαθμό επιλεκτικότητας με αποτέλεσμα να μην παρατηρούνται επιπλοκές εκτός στόχου (πέραν της RNA πολυμεράσης), εξασφαλίζοντας την ανεκτικότητα του φαρμάκου.
Στις φαρμακευτικές ουσίες έρχεται να προστεθεί και η μολνουπιραβίρη, ένα προφάρμακο που προέρχεται από το ανάλογο ριβονουκλεοσιδίου β-d-N4-υδροξυκυτιδίνη (NHC), που μετατρέπεται στη δραστική του μορφή τριφωσφορική μολνουπιραβίρη (MTP) στο κύτταρο.
Η αντιική δράση του molnupiravir οφείλεται στις μεταλλαξιογόνες επιδράσεις του στον ιό, όπου το ένζυμο RdRp χρησιμοποιεί τη δραστική τριφωσφορική μορφή του molnupiravir (EIDD-2061) ως υπόστρωμα στη θέση της τριφωσφορικής κυτιδίνης/ουριδίνης. Έτσι, αναστέλλει τη διάδοση του ιού μέσω θανατηφόρου μεταλλαξιογένεσης, εισάγοντας σφάλματα στο ιικό γονιδίωμα (αυξημένη συχνότητα μεταλλάξεων μετάβασης G-to-A και C-to-U).
(το σχεδιάγραμμα προέρχεται από την πρώτη βιβλιογραφική πηγη)
Κατά την έναρξη της πανδημίας βρισκόταν σε προκλινικό έλεγχο για την εποχική γρίπη. Μετά την εξάπλωση της COVID-19, το πρόγραμμα ανάπτυξης του molnupiravir στράφηκε στη θεραπεία της covid. Tα δημοσιευμένα, ως τώρα, κλινικά δεδομένα υποδεικνύουν το προφίλ ενός ασφαλούς, μη τοξικού και ανεκτικού από τον ανθρώπινο οργανισμό φαρμάκου. Παρουσιάζει ευνοϊκό φαρμακοκινητικό προφίλ, ικανότητα αναστολής της αναπαραγωγής SARs-COV-2, γρήγορη κάθαρση του SARs-COV-2, συνοδευτική μείωση του ιικού φορτίου και γρήγορο χρόνο ανάρρωσης, ενώ εμφανίζει και λιγότερες ανεπιθύμητες παρενέργειες.
Η χρήση αναλόγων ριβονουκλεοσιδίου, που επιλεκτικά δρουν ως ανταγωνιστικά εναλλακτικά υποστρώματα, κατά την ενσωμάτωσή τους σε RNA εκκολαπτόμενης αλυσίδας διακόπτουν τη σύνθεση ιικού γονιδιώματος και/ή mRNA. Τα νουκλεοσιδικά ανάλογα που δρουν μέσω αυτού του μηχανισμού θεωρούνται γενικά ως η ραχοκοκαλιά της σύγχρονης αντιιικής θεραπείας, με πάνω από τριάντα εγκεκριμένες (είτε μόνες τους είτε σε συνδυασμό) για την προφύλαξη και τη θεραπεία ιογενών λοιμώξεων. Είναι, γενικά, αρκετά ισχυρά και τείνουν να έχουν υψηλότερους φραγμούς στην ανάπτυξη ανθεκτικότητας από ό,τι άλλες κατηγορίες αντιικών παραγόντων άμεσης δράσης.
Επιπλέον, τα ανάλογα νουκλεοσιδίων τείνουν να είναι διαθέσιμα από το στόμα ή μπορούν να τροποποιηθούν, ώστε να είναι βιοδιαθέσιμα από το στόμα χρησιμοποιώντας στρατηγικές προφαρμάκων, γεγονός που επιτρέπει την αυτοχορήγηση σε καταστάσεις έκτακτης ανάγκης όπου η ικανότητα γρήγορης θεραπείας μεγάλου αριθμού ατόμων μπορεί να είναι κρίσιμη.
Τέλος, αξίζει να αναφερθεί για τους καχύποπτους και αρνητικά προκατειλημμένους πως η ταχύτητα με την οποία εφαρμόστηκε το κλινικό πρόγραμμα για το molnupiravir οφειλόταν σε διάφορους παράγοντες:
Πρώτον στα ευνοϊκά χαρακτηριστικά του μορίου για την αντιμετώπιση των αναγκών της δημόσιας υγείας, στο ενδελεχές μη κλινικό πρόγραμμα που περιλάμβανε εκτεταμένες δοκιμές σε μοντέλα μιας σειράς ιογενών ασθενειών, και τρίτον στη συνεργασία μεταξύ του χορηγού, μιας πολυεθνικής CRO και ρυθμιστικών φορέων στις Ηνωμένες Πολιτείες και στο Ηνωμένο Βασίλειο. Η αποτελεσματική διεξαγωγή της μελέτης κατέστη δυνατή χάρη στην εργασία πολλών ατόμων και με τη συντονισμένη συνεργασία μεταξύ των ενδιαφερομένων.
Βιβλιογραφία:
- Painter GR, Natchus MG, Cohen O, Holman W, Painter WP. Developing a direct acting, orally available antiviral agent in a pandemic: the evolution of molnupiravir as a potential treatment for COVID-19. Curr Opin Virol. 2021 Oct;50:17-22.
- Imran M, Kumar Arora M, Asdaq SMB, Khan SA, Alaqel SI, Alshammari MK, Alshehri MM, Alshrari AS, Mateq Ali A, Al-Shammeri AM, Alhazmi BD, Harshan AA, Alam MT, Abida. Discovery, Development, and Patent Trends on Molnupiravir: A Prospective Oral Treatment for COVID-19. Molecules. 2021 Sep 24;26(19):5795.
- Kabinger F, Stiller C, Schmitzová J, Dienemann C, Kokic G, Hillen HS, Höbartner C, Cramer P. Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis. Nat Struct Mol Biol. 2021 Sep;28(9):740-746
- Malone B, Campbell EA. Molnupiravir: coding for catastrophe. Nat Struct Mol Biol. 2021 Sep;28(9):706-708.
